蛋白质信号通路为细胞迁移和肿瘤转移提供了新的思路

　　

　　

　　先天免疫反应是人体抵御感染的第一道防线，而成功的免疫防御需要一个村庄：物理屏障、化学攻击和一群专门的白细胞的结合。但是，维持和触发如此复杂的操作需要在一个小得多的生化层面上进行协调。在这个层面上，我们讨论的是酶和蛋白质。

　　一种叫做环GMP-AMP合成酶（cGAS）的酶作为免疫系统反应的先发制人的触发器。当外源DNA，如单纯疱疹和水痘的DNA，与细胞相互作用时，cGAS酶产生一种叫做2'3'-cGAMP的分子。然后，这种分子与另一种叫做STING的蛋白质结合，最终使人体产生先天免疫反应。

　　然而，包括北卡罗来纳大学医学院的刘鹏达博士和邓宇博士在内的研究人员长期以来一直想知道2'3'-cGAMP是否可能与STING以外的蛋白质相互作用，以及2'3'-cGAMP是否可能在其他细胞活动中发挥作用。Liu实验室的一项研究发现，情况确实如此。

　　刘的实验室发现，2'3'-cGAMP与一种叫做Rab18的小蛋白质相互作用，Rab18控制细胞内专门的脂肪储存区，即脂滴，并有助于细胞在全身的运动。

　　他们的研究结果发表在《科学进展》杂志上，也为2'3'-cGAMP在细胞迁移中的作用以及新发现的2'3'-cGAMP/Rab18/FosB信号通路在肿瘤转移中如何发挥重要作用提供了新的见解。

　　“我们的研究揭示了2'3'-cGAMP的一个新的和意想不到的功能，”刘说，他是北卡罗来纳大学生物化学和生物物理系的副教授，也是北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心的成员。

　　“2’3’-cGAMP已被测试通过激活肿瘤先天免疫来增强癌症免疫治疗。然而，我们的数据表明，2'3'-cGAMP也可以激活Rab18/FosB信号通路，但不是研究得很好的2'3'-cGAMP/STING信号通路，从而促进细胞迁移和潜在的肿瘤转移。这为涉及2'3'-cGAMP的治疗增加了必要的考虑。”

　　Liu实验室通过对细胞进行蛋白质分析和结构模拟，确定了新的2'3'- cgamp结合蛋白Rab18。他们随后证实，2'3'-cGAMP直接结合Rab18和Rab18来执行其任务。研究人员还发现Rab18有助于细胞在全身的迁移。通过2'3'-cGAMP不受调节的细胞迁移也可以帮助癌细胞从肿瘤扩散到身体的其他部位，称为转移。

　　当研究人员专注于2'3'- cgamp诱导的Rab18激活时，他们发现它也会触发另一种调节细胞迁移的蛋白质FosB。这一新信息使研究人员能够在2'3'-cGAMP， Rab18和FosB之间绘制虚线，形成细胞迁移和肿瘤转移的重要信号通路。

　　研究人员还发现，低剂量的化疗药物，如阿霉素，可以激活cGAS对2'3'-cGAMP的先天免疫反应，然后通过FosB驱动细胞迁移。

　　然而，Liu实验室进一步研究表明，2'3'-cGAMP的这种促进转移的作用可以通过洛伐他汀或其他他汀类药物（一种降胆固醇药物）减轻。作为其作用机制的一部分，该药阻止2'3'-cGAMP与Rab18结合。

　　接下来，Liu实验室正在研究获得2'3'-cGAMP/Rab18复合物的真实结构，而不是使用结构模拟，以进行进一步的研究。更准确地说，研究小组想知道2'3'-cGAMP是否通过不同的机制识别不同的蛋白质伴侣。

　　研究人员还将继续寻找可能与2'3'-cGAMP结合的其他蛋白质，这样他们就可以更多地了解2'3'-cGAMP在疾病中扮演的各种角色。