研究人员绘制了整个唾液腺肿瘤的细胞多样性图

　　

　　

　　在肿瘤发展的最初阶段，单个细胞内部和细胞之间发生了什么?单细胞测序技术和小鼠模型使研究人员能够全面绘制整个唾液腺肿瘤的细胞多样性，并追踪癌症干细胞的路径。

　　来自Max delbrck分子医学中心的两个研究小组及其合作者在小鼠模型中制作了整个唾液腺肿瘤的详细细胞图谱，绘制了整个肿瘤及其周围组织的单个细胞。最近在《自然通讯》上描述的“单细胞”方法，提供了关于癌症发展早期细胞组成变化的关键见解。

　　实体瘤并不像许多人想象的那样，是一堆相同的细胞。相反，它是许多不同细胞类型的混合物，除了实际的肿瘤细胞外，还包括各种基质细胞和免疫细胞。

　　柏林医学系统生物学研究所(BIMSB) Nikolaus Rajewsky教授领导的MDC基因调控元件系统生物学实验室的资深科学家和第一作者Samantha Praktiknjo博士说:“分子生物学的传统方法通常将样本视为一个整体，而无法认识到其内部的复杂性。”对肿瘤内不同细胞及其相互作用的详细了解有助于确定更有效的治疗策略。

　　该团队使用Rajewsky实验室开发的单细胞RNA测序技术和新型表位分析来生成细胞图谱，并通过利用其数据的可重复性和大样本量来识别肿瘤特异性细胞。

　　后者可以通过使用由Walter Birchmeier教授领导的MDC发育中的信号转导和癌症实验室开发的小鼠模型来实现，该模型含有诱导唾液腺鳞状细胞癌的设计突变。该系统提供了从早期发展阶段开始的基因相似肿瘤的持续供应，这在人类患者中几乎是不可能的。

　　“在病人身上，肿瘤已经发展，你不能回到过去，看看它是如何开始的，”本尼迪克特·奥伯迈尔博士说，他现在是柏林卫生研究所(BIH)的第一作者之一。“在这里，我们有一个非常可控的模型，我们可以观察它的发生。”论文的第三第一作者、曾在伯奇迈尔实验室担任博士后的朱琼华博士补充说:“为了有效地对抗癌症，我们需要找到驱动突变。这种方法为我们提供了关于肿瘤进化轨迹的线索。”

　　测序技术的进步使得现在可以快速且经济地对单个细胞内的RNA进行测序，一次一个，以及对组织中细胞表面的蛋白质进行测序。当其他方法碾碎组织并确定混合中存在哪些基因和分子时，单细胞方法精确地确定每种细胞的数量，以及哪些基因和分子与哪个细胞相关。

　　在这项研究中，研究人员对来自肿瘤小鼠和健康小鼠的26000多个唾液腺细胞进行了测序。他们使用计算模型来分析大量的数据，识别每个单独的细胞，并根据数百个表达的基因和存在的分子将它们分类——比如基质细胞、免疫细胞、唾液产生细胞、癌细胞。

　　单细胞方法揭示了一些令研究人员惊讶的事情:“当我看到数据时，我想，肿瘤在哪里?”Obermayer说。肿瘤中癌症干细胞的数量非常少，不到组织中所有细胞的1%。由于它们的丰度低，对这些细胞的研究仍然严重依赖于对表面标记物的假设，并且通常在基于细胞培养的系统中进行。在这里，作者能够用他们的单细胞方法直接从实体瘤样本中识别癌症干细胞。

　　此外，该团队能够预测不同细胞类型在肿瘤发展的不同阶段的进展。他们的模型表明，癌症干细胞起源于癌性基底细胞，然后发育成另一种亚型，最终成为一群类似于正常健康唾液腺中存在的细胞类型——腔细胞的细胞群。

　　这一进展支持了这样一种观点，即当实体肿瘤模型的基底细胞出现问题时，它们就会被触发，变成癌症干细胞，然后变成另一种不同类型的细胞。Praktiknjo说:“我发现令人着迷的是，我清楚地看到了信号和事件的顺序，从癌症干细胞的祖先到后代群体的转变。”

　　需要进一步的研究来验证单个细胞在这些阶段的转化，并探索驱动肿瘤生长的细胞和分子相互作用。研究小组预计，他们在这里展示的方法也可以应用于其他类型的癌症。