科学家发现共价连接体在跨膜离子通道中的新作用

　　

　　

　　马萨诸塞大学阿默斯特分校的计算生物物理学家陈建汉(Jianhan Chen)说，在离子通道的分子水平上，研究人员一直在争论离子通道中一小块被称为连接器的作用。离子通道是通过细胞膜的通道，在细胞环境中携带信号，并允许细胞做出反应。

　　这种连接体在孔洞和它的环境感应装置之间进行沟通，而它的功能——是惰性的还是发挥主动的感应作用——目前还不清楚。

　　但他补充说，这可能会为高血压、自闭症、癫痫、中风和哮喘等疾病的药物和治疗带来新的目标。

　　现在，Chen和华盛顿大学的同事在eLife上报告说，他们的实验揭示了“共价连接体的非特异性膜相互作用如何调节生物离子通道激活的第一个直接例子”。

　　具体来说，陈和麻省大学阿默斯特分校的Mahdieh Yazdani和Jia Zhiguang，以及华盛顿大学的张国辉、石景义和崔建民共同研究了一种被称为大电导钾(BK)通道的孔。

　　它在肌肉和神经元功能中起重要作用，并通过钙感应域受钙浓度控制。它也是通过电压感应域由电位控制的。无论哪种方式，它都像门一样打开和关闭——“这是跨膜受体和通道中非常常见的结构，”陈说。

　　一个单一的，微小的“c连接体”连接BK钙传感器和孔，直到现在被认为是一种惰性连接。为了研究它，Chen说:“传统的方法是，如果你怀疑蛋白质的某个特定位置很重要，那就是让它发生突变，看看会发生什么。”

　　“你用一个氨基酸替换另一个氨基酸。但是用这种方法，你可能会干扰很多东西;很难说你做了什么。”

　　相反，研究人员多次打乱了c连接体氨基酸序列。

　　他补充说，他们发现干扰连接子会显著影响BK的激活，这支持了连接子不仅仅是惰性连接的观点。

　　令人惊讶的是，计算分析预测，导致不同通道性质的是非特异性连接物与膜的相互作用，而不是传感器或孔。

　　陈说，为了测试这种新的渠道管理模式，华盛顿大学的张教授进行了“两个非常优雅的实验”。

　　他制造了一个没有钙传感器的更短版本的通道，但保留了其电压传感功能。

　　“如果我们的假设是正确的，那么在这个结构中，连接子混乱将以与全长通道相似的方式影响这个截断的通道。”

　　他补充说:“如果连接体在没有钙结构域的情况下发生反应，那么连接体就是在与其他物质相互作用。”

　　事实证明确实如此。他说，进一步地，他们取出一个混乱的突变体，并去除与膜相互作用的“膜锚定”部分。“我们发现，这种单一的改变完全逆转了连接子的混乱效应。

　　这一特定的锚定部分导致了我们观察到的功能差异。”

　　Chen解释说，除了推进知识之外，该发现的一个重要部分与膜蛋白中许多其他域对域连接体有关。

　　“现在我们必须真正考虑到连接器本身是传感装置的一部分，而不仅仅是一个连接。这是一种新的思考方式。我们的研究有力地证明，这种联系比一些人想象的要重要得多。”

　　他补充说:“我们不讨论直接应用于疾病，但这篇论文提供了一个重要的见解。我们认为这将激发其他人做得更多。”

　　“它可以提供一种设计药物的新方法，因为现在你也可以考虑瞄准连接体，而不仅仅是感应域或孔本身。它给了你另一种可能性。”